Đánh giá hiệu lực của artesunat uống trong điều trị sốt rét tại một xã

41 bệnh nhân bị sốt rét thường do P. falciparum ở xã DaK Nhau, huyện Bù Đăng tỉnh Bình Phước đã được theo dõi về lâm sàng và ký sinh trùng trong 28 ngày để đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat viên uống.

Vào ngày thứ 14 sau điều trị các bệnh nhân được làm thêm thử nghiệm chẩn đoán nhanh Pf. Thuốc sử dụng là artesunat viên nén 50 mg uống do Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương Mekophar VN sản xuất, với liều dùng trong 5 ngày (ngày đầu 4 mg/kg cân nặng, 4 ngày sau mỗi ngày 2 mg/kg cân nặng). Các bệnh nhân đều hết sốt và sạch ký sinh trùng trong vòng 7 ngày và chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc.

Điều trị kết quả là 15 trường hợp (36,6%), điều trị thất bại muộn là 26 trường hợp (63,4%). Không có trường hợp điều trị thất bại sớm. Có 9/26 trường hợp ký sinh trùng xuất hiện trở lại vào ngày thứ 14, số còn lại từ tuần thứ 3 trở đi. Sau 48 h điều trị có 38 bệnh nhân sạch ký sinh trùng nhưng có 3 trường hợp vẫn còn ký sinh trùng đến ngày thứ ba sau điều trị. Chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm điều trị có kết quả và điều trị thất bại muộn về mặt phái tính, nhóm tuổi và mật độ ký sinh trùng ban đầu.

Trong số 12 bệnh nhân không có ký sinh trùng vào ngày N14 nhưng test chẩn đoán nhanh Pf dương tính thì có 10 trường hợp sau đó có ký sinh trùng trở lại. So sánh với các số liệu trước đây tại vùng này thì trong nghiên cứu này tỷ lệ tái phát cao. Cần phải bổ sung thêm kỹ thuật phân biệt tái phát hay tái nhiễm khi đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc vì đây là vùng sốt rét lan truyền mạnh và cần phải áp dụng một phác đồ điều trị phối hợp cùng với các biện pháp phòng chống vectơ hiệu quả hơn.

1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Artesunat đã được sử dụng trong hơn một thập kỷ để điều trị chống kháng các trường hợp nhiễm Plasmodium falciparum. Đến nay hiệu quả điều trị tuy tốt nhưng vẫn luôn có một tỷ lệ tái phát KST nhất định. Nhiều tác giả đã ghi nhận những tỷ lệ tái phát khác nhau tùy theo thời gian và địa điểm nghiên cứu, riêng tại tỉnh Bình Phước những năm gần đây là từ 36% đến 45% (1, 2, 3, 4, 5).

Cũng tại tỉnh này năm 1999 chúng tôi đã đánh giá hiệu lực điều trị của artesunat uống tại xã Dak Ơ, huyện Phước Long và thấy tỷ lệ tái phát cao (21/50 bệnh nhân có tái phát KST trong vòng 28 ngày, chiếm 42%).
Để có thêm số liệu về hiệu lực điều trị của artesunat tại tỉnh Bình Phước, một tỉnh có nhiều khó khăn trong phòng chống sốt rét, chúng tôi tiến hành một nghiên cứu tương tự tại một xã khác có lưu hành SR nặng của huyện Bù đăng.

Mục đích của nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi artesunat có còn giải quyết được bệnh sốt rét do P. falciparum khi dùng đơn thuần hay không, hay đã đến lúc nên dùng một phác đồ điều trị phối hợp artesunat và một thuốc khác hoặc một loại thuốc mới khác.

2. VẬT LIỆU - PHƯƠNG PHÁP
Dựa theo:
- Qui trình đánh giá hiệu lực của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm Plasmodium falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (6).
- Thử nghiệm in vivo để đánh giá nhạy cảm của Plasmodium falciparum đối với artemisinin và các dẫn xuất và đối với quinin (7).
Theo đó:
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
- Bệnh nhân trên 6 tháng tuổi.
- Nhiễm đơn thuần Plasmodium falciparum thể vô tính với mật độ > 1000 KST/ml máu.
- Có sốt trong lần ốm này.
- Nhiệt độ nách < 39o5.
- Có khả năng tự đến khám theo quy định.
- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:
- Có một hoặc nhiều dấu hiệu nguy hiểm chung (không tự ăn hoặc uống được, nôn liên tục, co giật, hôn mê, không tự ngồi hoặc đứng được) hay là có dấu hiệu sốt rét nặng và sốt rét ác tính.
- Có bệnh nặng khác kèm theo.
- Phụ nữ có thai.
- Các bệnh sốt khác.
Nội dung theo dõi:
- Khám lâm sàng.
- Đo nhiệt độ cơ thể (nhiệt độ ở nách).
- Xét nghiệm máu, đếm số lượng KST thể vô tính /ml máu vào các ngày N0 (ngày đầu tiên), N1, N2, N3, N7, N14, N21, N28 và các ngày khác nếu có.
- Vào ngày N14 ngoài lam máu tìm KST SR bệnh nhân còn được thử thêm test chẩn đoán nhanh phát hiện Pf dạng dipstick (Rapimal MT Pf malaria test của CELLABS PTY LTD, Australia, số lô sản xuất 32024A, hạn sử dụng: tháng 3/2002).
Thuốc sử dụng:
Artesunat 50 mg viên nén của XN Dược phẩm Trung ương Mekophar 297/5 Lý thường Kiệt Q 11 Tp. Hồ chí Minh sản xuất, có SĐK: VNA 2892-99, SKS: 0051199, HD: 11-2002.
Liều dùng: dùng trong 5 ngày, ngày đầu 4 mg/kg cân nặng, 4 ngày sau mỗi ngày 2 mg/kg cân nặng. Bệnh nhân được cân để tính liều thuốc.
Thuốc được cho uống từng ngày và tại chỗ. Nếu có nôn ói trong vòng 30 phút thì cho uống lại đủ liều.
Phân loại đáp ứng trị liệu:
- Điều trị thất bại sớm: xuất hiện một trong những dấu hiệu sau trong 3 ngày đầu theo dõi:
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rét nặng vào các ngày N1, N2, hoặc N3 và có KST trong máu.
+ Mật độ KST trong máu ngày N2 cao hơn ngày N0.
+ Mật độ KST trong máu ngày N3 25% mật độ KST ngày N0.
- Điều trị thất bại muộn: xuất hiện 1 trong những dấu hiệu sau trong thời gian theo dõi từ ngày N4 đến N28, mà trước đấy không thấy dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm.
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng sau ngày N3, có KST SR trong máu (cùng loại KST với ngày N0).
+ Bệnh nhân quay lại khám không đúng quy định vì tình trạng lâm sàng xấu đi và có KST SR trong máu.
+ Có KST trong máu vào bất kỳ ngày nào quy định xét nghiệm máu N7, N14, N21 hoặc N28 (cùng chủng loại với N0).
- Điều trị kết quả: khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của điều trị thất bại sớm hoặc điều trị thất bại trễ và sạch KST trong suốt thời gian theo dõi.
Ngoài ra còn ghi nhận tỷ lệ các trường hợp có KST SR dương tính vào các ngày N1, N2, N3, N7, N14, từ N15 đến N21, từ N22 đến N28 và kết quả của test chẩn đoán nhanh.
Các số liệu được xử lý với chương trình Epi-Info 6.04c
Thời gian và địa điểm thực hiện:
Thời gian tiến hành nghiên cứu từ 16/4 đến 9/6/2001.
Địa điểm là xã Dak Nhau, huyện Bù Đăng, tỉnh Bình Phước, theo Phân vùng Dịch tễ Sốt Rét của Phân Viện SR-KST-CT TP HCM năm 1996 là thuộc vùng IV (nước chảy, núi rừng, tây nguyên, rừng đồng bằng, sốt rét lưu hành nặng).
Diện tích xã là 24.800 ha, dân số là 10.000 người (trong đó hộ khẩu thường trú là 8.887 người). Các dân tộc là Kinh, Tầy, Nùng, Hơ Mông, Sa Tiêng, sống bằng khai thác điều, cà phê, tiêu hoặc làm rẫy. Di dân tự do chủ yếu từ Cao Bằng, Lạng Sơn, Hà nam Ninh, Thanh Hoá, Thái Bình, địa phương không quản lý được.
Hàng tháng Trạm y tế xã có khám ngoại viện (đi xuống nhà dân), phát thuốc phòng sốt rét (chủ yếu là Fansidar). Một năm tẩm màn 2 lần cho dân hoặc phun hoá chất tùy theo tình hình thuốc và yếu tố dịch tễ.
Trong xã có 3 điểm hoạt động y tế tư nhân. Dân hiểu nguyên nhân sốt rét là do muỗi, nhưng khi có bệnh thường tự điều trị, nếu không hết thì mới đến Trạm y tế để được thử máu và điều trị.

3. KẾT QUẢ
Tổng số bệnh nhân có sốt đến khám và được xét nghiệm tìm ký sinh trùng sốt rét là 638 người.
Tổng số lam có ký sinh trùng sốt rét dương tính 245 (37,93%), trong đó P.falciparum là 184 (75,10%), P.vivax 58 (23,67%), phối hợp là 3.
Tổng số bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu là 62 người, nhưng số người được theo dõi đầy đủ đến ngày thứ 28 là 41. Có 21 người bỏ cuộc (33,33%), lý do: điều trị không đủ liều, đi rừng, vào rẫy không tìm được. Trong số 41 bệnh nhân được theo dõi đủ 28 ngày thì nam chiếm 75,6% (31 người), nữ chiếm 24,45 (10 người). Nhóm tuổi > 15 tuổi chiếm đa số (80,5%).

4. NHẬN XÉT VÀ BÀN LUẬN
Có 31 bệnh nhân nam và 10 bệnh nữ được theo dõi. Lứa tuổi > 15 chiếm đa số (80,5%).

Không có khác biệt về mật độ ký sinh trùng của ngày đầu tiên giữa 2 phái nam và nữ (p=0,4662). Không có khác biệt về mật độ ký sinh trùng của ngày đầu tiên giữa các nhóm tuổi (p=0,9041).

Điều trị thất bại muộn là 26/41 trường hợp (63,4%); xảy ra ở 22 bệnh nhân nam và 4 bệnh nhân nữ. Điều trị có kết quả là 15 trường hợp (36,6%) với 9 bệnh nhân nam và 6 bệnh nhân nữ. Không có trường hợp điều trị thất bại sớm.

Không thấy có sự khác biệt về kết quả điều trị giữa 2 phái và cũng không có sự liên quan giữa điều trị thất bại với phái nam. Cũng không thấy khác biệt có ý nghĩa về kết quả điều trị giữa các nhóm tuổi (p=0,7501).

Mật độ ký sinh trùng của ngày đầu tiên ở 2 nhóm điều trị kết quả và điều trị thất bại không có sự khác biệt (p=0,1401).

Mật độ ký sinh trùng của ngày đầu tiên ở 2 nhóm dipstick (+) và dipstick (-) (thử vào ngày thứ 14 sau khi điều trị) có khác nhau (p=0,0037). Nhóm dipstick (+) có số trung bình và trung vị ký sinh trùng vào ngày N0 cao hơn.
Nếu kết quả dipstick ngày N14 (+) và ký sinh trùng N14 (-) thì kết quả điều trị có nhiều khả năng là điều trị thất bại muộn (p= 0,0079) và có sự liên quan giữa kết quả điều trị thất bại với kết quả dipstick dương tính.

Trong số 26 trường hợp tái phát thì có 9 trường hợp (36,61%) ký sinh trùng xuất hiện lại sau 2 tuần lễ và 12 trường hợp (46,15%) xảy ra trong khoảng tuần lễ thứ 3.

Chưa ghi nhận được tác dụng phụ của thuốc.
Chúng tôi không tính thời gian cắt sốt và thời gian cắt ký sinh trùng vì do điều kiện thực địa, bệnh nhân được điều trị ngoại trú nên khoảng cách giữa các lần đo nhiệt độ và lấy lam máu không được chính xác. Nhưng ghi nhận là sau 48 h có 38 bệnh nhân sạch ký sinh trùng (92,68%) và sau 24 h có 34 bệnh nhân hết sốt (82,92%), sau 48 h tất cả các bệnh nhân đều hết sốt.

Qua các nhận xét trên chúng tôi có một số ý kiến sau:

Artesunat uống vẫn có tác dụng cắt ký sinh trùng. Vào ngày thứ 7 sau điều trị tất cả các bệnh nhân đều không tìm thấy KST. Thuốc được dung nạp tốt, chưa thấy có tác dụng phụ (nôn mửa, nhức đầu, đau bụng, tiêu chảy …).
Tuy tất cả các bệnh nhân đều khỏi bệnh trong vòng tuần lễ đầu sau khi điều trị, nhưng KST xuất hiện lại với tỉ lệ cao (26/41 bệnh nhân, chiếm 63,4%).

Đây là vùng sốt rét lưu hành nặng, độ bao phủ của các biện pháp phòng chống vectơ chưa cao, thời điểm nghiên cứu là bắt đầu mùa truyền bệnh, một số bệnh nhân có đi làm rẫy, vào rừng sau khi hết sốt, nên chúng tôi không loại trừ được khả năng tái nhiễm. Khả năng này chắc chắn là có nhưng tỉ lệ là bao nhiêu thì chúng tôi không có kỹ thuật để phân biệt. Cũng tại huyện Phước Long của tỉnh Bình Phước, qua kỹ thuật Nested PCR có tác giả đã ghi nhận là trong 9/25 bệnh nhân có tái phát KST sau khi được điều trị với artesunat uống 5 ngày, thì có 5 bệnh nhân là tái phát thật sự, còn 4 là nhiễm mới (8). Như vậy nếu cho là có thể 50% bệnh nhân có KST lại của chúng tôi là do tái nhiễm thì tỉ lệ tái phát còn lại cũng vẫn là cao (31,7%).

Do đó có thể đã đến lúc nên xem xét lại vấn đề dùng artesunat đơn thuần tại những vùng sốt rét nặng vì khó có thể kéo dài thời gian điều trị với artesunat đơn thuần lên 7 ngày trong điều kiện bệnh nhân hay đi rừng, làm rẫy, đã bị mắc sốt rét nhiều lần, ý thức tuân thủ điều trị kém. Một số tác giả khác cũng đã gợi ý xem xét lại vấn đề dùng artesunat đơn thuần (2, 5). Theo chúng tôi nên phối hợp artesunat với mefloquin hay dùng loại thuốc phối hợp mới CV8, là những phác đồ cho kết quả tốt hơn (2, 9).

Trong nghiên cứu, chúng tôi có cho làm tét chẩn đoán nhanh dạng dipstick, không phải để đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu của tét này mà để hy vọng tìm câu trả lời là liệu tét dipstick thực hiện vào ngày N14 có dự báo được khả năng tái phát KST không. Số liệu cho thấy là trong số 12 bệnh nhân có kết quả dipstick dương tính trong nhóm 32 bệnh nhân không tìm thấy KST vào ngày N14 thì có đến 10 trường hợp là sau đó sẽ có KST trở lại. Sự khác biệt có ý nghĩa và có sự liên quan giữa tái phát với kết quả dipstick dương tính (RR= 2,38, khoảng tin cậy 95% của RR là 1,24 – 4,55). Điều này một số tác giả cũng đã ghi nhận (10).

Nhưng một bất lợi của các tét chẩn đoán nhanh dựa vào sự phát hiện kháng nguyên HRP-II của P. falciparum là chúng vẫn có thể dương tính kéo dài đến 2 tuần (với các tỉ lệ khác nhau tùy theo hãng chế tạo) sau khi soi kính hiển vi không tìm thấy KST nữa (11,12). Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng thấy có sự khác nhau về mật độ KST của ngày N0 trong kết quả của tét dipstick (p= 0,0037). Những bệnh nhân có tét dipstick ngày N14 (+) thường có mật độ KST ngày N0 cao hơn, do đó theo chúng tôi cần nghiên cứu thêm trước khi ứng dụng vào dự báo hiệu lực điều trị của thuốc.

5. KẾT LUẬN
Artesunat uống trong 5 ngày vẫn có tác dụng điều trị sốt rét chưa biến chứng do Plasmodium falciparum ở vùng sốt rét lưu hành nặng.

Tỉ lệ tái phát cao (điều trị thất bại muộn) dù không loại được khả năng tái nhiễm nhưng vẫn đặt ra nhu cầu một phác đồ phối hợp hay một loại thuốc mới (artesunat + mefloquin hay CV8).

Có sự liên quan giữa tét dipstick thử vào ngày N14 với hiệu lực điều trị của thuốc, nhưng việc này cần được nghiên cứu thêm.

Cần một kỹ thuật giúp phân biệt giữa tái phát và tái nhiễm trong các đánh giá hiệu lực của thuốc sốt rét sau này (Nested PCR).

Đi đối với điều trị bệnh nhân cần tăng cường các biện pháp phòng chống vectơ để làm giảm sự tiếp xúc giữa người và muỗi.

THAM KHẢO
1. Giám sát nhạy cảm của Plasmodium falciparum với artemisinin (ART) và dẫn chất artesunate (AS) - Nguyễn duy Sỹ. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 1 năm 1997. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Hà Nội.

2. Giám sát hiệu lực điều trị một số thuốc sốt rét tại một số điểm sốt rét lưu hành năm 1998 – Nông thị Tiến. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 3 năm 1999. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

3. Nghiên cứu hiệu lực và tính an toàn của phác đồ artemisinin phối hợp sulfadoxin trên người tình nguyện và trên bệnh nhân sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng – Tạ thị Tĩnh. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 4 năm 2000. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

4. Đánh giá sự nhạy cảm của artemisinin in vivo và in vitro tại một điểm nghiên cứu ở phía Nam Việt Nam – Ngô việt Thành. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 6 năm 2000. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

5. Đánh giá sự nhạy cảm của Plasmodium falciparum in vivo và in vitro tại một số điểm sốt rét lưu hành nặng ở miền Nam Việt Nam – Nguyễn mai Hương. Tạp chí Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 1 năm 2001. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

6. Qui trình chuẩn đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc chống sốt rét chưa biến chứng nhiễm P.falciparum của Tổ Chức Y Tế Thế Giới. Đã chỉnh lý cho phù hợp với Việt nam (Viện Sốt Rét KST-CT Hà Nội, 1997).

7. Annex 3: In vivo tests for assessment of the susceptibility of Plasmodium falciparum to artemisinin and its derivatives and quinine. (Report: Interregional meeting on malaria control with emphasis on drug resistance. WHO, Jan. 97).

8. Phân biệt tái phát và tái nhiễm theo kiểu gen của Plasmodium falciparum – Lê đức Đào. Tạp chí Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 1 năm 2001. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

9. Đánh giá hiệu lực điều trị của CV8 trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng – Nguyễn văn Hường. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 3 năm 1999. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

10. Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và kết quả thử sau điều trị của ICT, Paracheck và Optimal trong chẩn đoán sốt rét tại một số điểm sốt rét lưu hành ở miền Đông Nam Bộ Việt Nam – Nguyễn mai Hương. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 6 năm 2000. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

11. Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và dương tính kéo dài của một số tét chẩn đoán nhanh ký sinh trùng sốt rét tại một số xã sốt rét lưu hành nặng ở Đắc Lắc – Nguyễn văn Hường. Thông tin Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 6 năm 2000. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

Áp dụng kỹ thuật chẩn đoán sốt rét nhanh tại thực địa – Nguyễn văn Hường. Tạp chí Phòng chống bệnh Sốt rét và các bệnh Ký sinh trùng, số 1 năm 2001. Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Trung ương.

Nhóm tác giả: Nguyễn Quốc Hưng, Phùng Đức Thuận, Trần Thị Ánh Loan, Mai Anh Lợi, Dương Công Thịnh, Mã Minh Hiếu và cs.